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重點提要 ■新的抗藥模式逐漸浮現，特別是在難纏的革蘭氏陰性細菌上，這種狀況可能讓許多一般感染變得無藥可治。■有些特殊基因讓細菌能抵抗碳青黴烯類抗生素，這是抗生素的最後一道防線。兩種最重要的抗藥性酵素是NDM-1和KPC。 ■能抵抗碳青黴烯類抗生素的革蘭氏陰性細菌特別令人擔憂，因為這些細菌廣泛存在而且易於交換基因。更糟的是，目前沒有針對這種細菌研發的藥物。 ■這些因素加起來，意味著很多醫院病人與廣大的群眾，可能會死於新興而無藥可治的尿道、血液或其他組織感染。 2008年的初夏，英國卡地夫大學的華爾希（Timothy Walsh）收到任職於瑞典卡羅林斯卡學院的醫生好友吉斯克（Christian Giske）寄來的電子郵件，吉斯克當時在距離首都斯德哥爾摩約160公里的小城市奧雷布洛，治療在當年1月住院的59歲病患。這位病人罹患糖尿病多年、中風過幾次，最近也有褥瘡，但是這些都不是吉斯克信中的主題，而是他為病人進行例行尿液檢驗時，意外發現了一種細菌。因為華爾希從事對抗細菌抗藥性的遺傳研究，他詢問華爾希是否能檢視該病人身上的細菌株。 華爾希同意了，並對這株細菌進行了10多種檢驗，發現它屬於克留氏肺炎桿菌，這是最常造成住院病人肺炎和血液感染的元凶之一。不過這株細菌還攜帶一種他沒見過的新基因，這個基因讓已經能抵抗很多重症用抗生素的克留氏肺炎桿菌，還能抵抗唯一可以有效且安全使用的碳青黴烯類抗生素（就是所謂的「最後一道防線」）。研究人員發現，這株抗藥性細菌只對克痢黴素（colistin）有反應，不過克痢黴素對腎有毒，近年來已很少常規使用。華爾希將這個造成抗藥性的酵素命名為「新德里金屬β醯胺分解酉每」（New Delhi metallo-beta-lactamase, NDM-1），因為這個病人是在返回瑞典前於印度新德里遭到感染。 華爾希心想，既然有一個感染案例，就很可能還有更多，於是他和吉斯克等人開始尋找。2010年8月，他們在《刺絡針‧傳染性疾病》發表結果：他們在180名病人身上發現這個抗藥基因。攜帶NDM-1的克留氏肺炎桿菌廣泛分佈於印度與巴基斯坦，有些英國人到南亞進行醫療或拜訪朋友與家人，而將抗藥細菌帶回英國。更糟的是，有幾個例子顯示這些抗藥基因已經傳播到不同種的細菌：從克留氏肺炎桿菌到大腸桿菌。大腸桿菌存在所有溫血動物的腸道裡，也遍佈人類所處的環境。這種基因轉移意味著抗藥基因不會只局限在醫院傳染，而是潛伏在一般民眾的腸道細菌裡，每一天都在全世界悄悄傳播，而握手、親吻與碰觸門把都會加速散佈。 這同時也引發了另一個隱憂。自從1928年發現青黴素（penicillin），便啟動了病菌與藥物之間如同蹺蹺板的精巧平衡關係，目前看來似乎倒向細菌那一邊了。若真如此，數十年來很多抗生素原本能對抗的致死傳染症，可能很快會面臨嚴重反擊。 全新抗藥模式 抗生素的奇蹟宣告終結，並不是新鮮議題，只要有抗生素，細菌就會有抵抗抗生素的能力。1940年代，第一株抗青黴素的細菌甚至在青黴素上市前就出現。早在那時，醫生就警告藥物的效用將會喪失，而1950年代抗青黴素細菌就遍佈全世界，1980年代出現二甲氧苯青黴素（methicillin）的抗藥性，1990年代出現的則是萬古黴素的抗藥性。 不過這一次，引發「後抗生素浩劫」的可能是另一種細菌。將近10年來，導致碳青黴烯類抗生素抗藥性的基因（這些抗藥基因不只有NDM-1，還包括許多其他類似基因），出現在特別有威脅性的革蘭氏陰性細菌。這類細菌的名稱來自19世紀丹麥的一位科學家，字義上代表細菌細胞膜對一種染劑的反應，實際上的意涵則複雜得多。革蘭氏陰性細菌非常容易互換一部份的DNA，舉例來說，來自克留氏肺炎桿菌的抗藥性基因很快會轉移到大腸桿菌、不動桿菌和其他革蘭氏陰性細菌。相反地，革蘭氏陽性細菌的抗藥性基因傾向在同一種細菌間傳遞。革蘭氏陰性細菌也更難用抗生素殺死，因為它們具有強效藥物難以穿越的雙層膜，而細胞內也擁有特定的防衛機制。此外，治療革蘭氏陰性細菌的方法有限，製藥公司目前只有生產少數新類型的抗生素，而對於變化多端又頑強的革蘭氏陰性細菌，目前的研發線上根本沒有任何新藥。這些不利的因素都意味著，醫療中心的大災難可能很快就會波及到其他更多的群眾。 碳青黴烯類抗生素的抗藥性已經造成很多院內感染的病例，例如之前感染瑞典病人的克留氏肺炎桿菌，而有些感染幾乎無藥可治。除了碳青黴烯類抗生素，只剩下幾種醫生不樂意開出的藥：有的無法到達身體裡細菌躲藏的組織，有的則會產生副作用而不安全。 醫療相關的感染雖然難以治療，但是容易偵測得到，因為受到感染的病人通常年老、虛弱或身處加護病房，受到嚴密監控。讓衛生當局擔憂的是碳青黴烯類抗藥性基因可能會在醫院外，透過經常引起一般疾病的細菌（例如每年引起美國數百萬起尿道感染的大腸桿菌），在毫無監控下大量繁殖並傳播。NDM-1的發現者華爾希就舉出下列可能的情況：某位婦女因為看似單純的膀胱炎而看醫生，由於不知道她感染了抗藥性細菌，醫生開出的藥當然沒效，因此細菌毫無阻礙地感染她的尿道和腎臟，最糟的是進入了血液。他的結論是：「最終將無藥可治。」 抗生素神話破滅 83年來，細菌和殺死它們的抗生素之間的戰爭，就介於刺激的打地鼠遊戲和「互相保證毀滅」（mutual assured destruction）的核戰戰略之間。目前為止，面對幾乎所有的抗生素，細菌都演化出保護自己不被藥物攻擊的抵抗方式；而直到現在，針對每一種抵抗方式，藥廠也幾乎都研發出了更強的藥物。 數十年來，細菌在這場戰爭中逐漸佔優勢，就像一個慢慢失去平衡的蹺蹺板。畢竟，演化站在細菌那一邊，細菌只要20分鐘就能繁殖一代，而研發一種新藥需要10年以上。此外，由於篩選壓力，只要使用抗生素（即使是合理運用）都會驅使抗藥性形成。在抗生素的攻擊下，通常會有少數隨機獲得適當突變的幸運細菌能存活，它們會繁殖，填滿那些對抗生素敏感的同胞原本生存的空間，同時也將保護它們的基因傳遞下去。（這就是為什麼執行完整的抗生素療程非常重要：不只殺死對藥物敏感的細菌，而是體內所有導致感染的細菌。）但是抗藥性不只經由遺傳散播，細菌也會藉著交換部份DNA而獲得抗藥性，根本不需要暴露在該基因能抵抗的藥物環境下。 我們可以觀察金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）演化出的抗藥性模式。它是一種革蘭氏陽性（單層膜）細菌，一開始對青黴素有抗藥性，接著是合成青黴素（包括二甲氧苯青黴素，因此才有「抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌」這個名稱，也就是MRSA）；再來是頭芽胞菌素（cephalosporin），例如優力黴素（Keflex）；最後是對抗MRSA的最後一道防線：萬古黴素。革蘭氏陰性細菌遵循相似的抗藥模式，包括青黴素、頭芽胞菌素、大環類抗生素（macrolide，包括紅黴素和阿奇黴素），以及林可醯胺類抗生素（lincosamide，如克林達黴素）。不久前，碳青黴烯類抗生素還算可靠，能用來對付最頑強的感染，成為對抗革蘭氏陰性細菌的最後防線，也是能否治療的最後界線。碳青黴烯類抗生素便宜又可靠，擁有廣泛對抗多種細菌的強效能力。 我們也許能研發另一種新型抗生素來解決這個困境，至少在細菌再度趕上我們以前。但是10年內的藥物研發線上，沒有一種新藥能對付這些最新的超級細菌，我們可能得和很多無藥可治的傳染病共處一段很長的不愉快時間。 什萊斯（David Shlaes）是位擔任藥物研發顧問的醫生，著有《抗生素：完美風暴》（2010年出版），他表示：「要研發能對抗革蘭氏陰性細菌同時又不會傷害人體的藥物，非常困難。你仔細想想，我們要做的是用抗生素殺死體內的細菌，而不對身體造成傷害，這很不容易。」最新一個獲准用來治療革蘭氏陰性細菌感染的抗生素是碳青黴烯類的多尼培南（doripenem），它在2007年獲得美國食品及藥物管理局（FDA）核准。 即使只考慮NDM-1抗藥基因目前為止的數百名病例，狀況就夠嚴重了，但是過去五年，導致類似抗藥性的另一種基因：克留氏肺炎桿菌碳青黴烯（Klebsiella pnurmoniae carbapenemase, KPC），正在全球快速散佈，它的抗藥模式就像1950年代的抗青黴素細菌與1990年代的MRSA，一開始是零星在醫院中虛弱的病人之間傳染，接著散播到更大的社群。 揭發潛在威脅 華爾希和吉斯克在2010年夏天於《刺絡針‧傳染性疾病》發表NDM-1研究結果後，馬上引發國際的怒火。印度衛生當局喊冤，控訴西方世界的醫生因為嫉妒印度蓬勃發展的觀光醫療工業，企圖挖牆角。 不過首次發現到KPC時並沒有引起這類騷動，它在1996年默默出現於美國18個州的醫院蒐集的數百個細菌樣本中。這個計畫是由美國疾病防制中心（CDC）和鄰近艾茉利大學共同合作的ICARE所執行，ICARE全名是「對抗密集照護微生物抗藥性流行病學計畫」，目標是監控加護病房與其他醫院部門運用抗生素的方式，以評估下一種抗藥性微生物可能出現於何處。 其中一個北卡羅來納州醫院寄來的細菌株，先前從未公開發表過，後來確認是克留氏肺炎桿菌。這是很普遍的醫院感染，幾乎是密集照護治療難以避免的結果：高劑量且廣效性的抗生素會破壞腸道生態平衡而導致腹瀉，接著污染病人周圍的環境與醫療人員的手。CDC預防醫療照護感染計畫的副主任錫林尼瓦桑（Arjun Srinivasan）說：「想像一個加護病房裡被麻醉的病人，他們戴著呼吸器，也沒辦法去洗手間，如果他們失禁了，醫療人員必須幫他們清理。病人附近有許多儀器，許多儀器的表面可能因而受到污染。」 |
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